A Monsieur le Professeur Dominique Maraninchi
Directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
ANSM - 143/147, bd Anatole France - 93285 Saint Denis cedex
[Lettre expédiée le 25/11 ; version publiée en ligne le 25/11/12.]
Objet : les décisions récentes de la commission de l'AMM concernant le Desernil et leurs conséquences
Monsieur le Professeur,
C'est en tant que simple patient que je me permets de solliciter respectueusement votre attention, à la suite des décisions qui ont conduit le 2 février de cette année à un rapport bénéfice/risque défavorable du Méthysergide (Desernil), puis à son déremboursement à compter du 15 octobre.
Le Desernil est indisponible depuis plusieurs mois au laboratoire qui le produit et ne se trouve plus non plus chez aucun grossiste. Les décisions récentes font planer la menace de sa disparition définitive. En effet, ce médicament rapporte très peu au laboratoire [1], ne concerne que très peu de patients ; les prescriptions vont décroître à la suite des décisions, réduisant encore l'intérêt économique du producteur.
Je suis un patient parmi les quelques centaines [2] qui en France utilisent le Desernil. Lorsque j'aurai épuisé les dernières boîtes qui me restent, j'ignore dans quelle situation je me trouverai. Migraineux depuis l'enfance, j'ai été soumis depuis près d'une vingtaine d'années à de multiples traitements de fond de la migraine [3]. Ces traitements n'ont pu empêcher une progressive aggravation de la fréquence des crises migraineuses, qui, en 2010, se succédaient à un rythme de deux à trois par semaine.
Le Desernil était dans mon cas le médicament de la dernière chance et m'a été présenté comme tel par ma neurologue, avec ses inconvénients (pauses thérapeutiques, incompatibilité avec les Triptans) et ses risques (fibrose rétropéritonéale, valvulopathies). Immédiatement efficace pour moi, il m'a permis, depuis deux ans, de vivre à nouveau une vie très acceptable, en faisant disparaître les crises violentes hors des périodes de pause thérapeutique, et en limitant considérablement les autres phénomènes migraineux [4].
Pour tenter de comprendre les décisions de l'ANSM, qui m'ont atterré, j'ai lu avec attention les verbatims des séances de la commission de l'AMM des 15 décembre et 2 février [5], au cours desquelles le sort d'un médicament dont vous comprendrez qu'il m'importe beaucoup a été scellé. Me pardonnerez-vous d'oser vous présenter mes conclusions sur les raisonnements qui ont été tenus ?
Les voici.
1- La commission reproche au Desernil de ne pas s'appuyer sur des preuves selon les critères actuels, c'est sûrement exact, et ce n'est pas étonnant pour un médicament de près de 50 ans, et de peu d'intérêt économique pour les laboratoires.
La commission, avant de condamner le Desernil et de priver de traitement plusieurs centaines de patients, ne devrait-elle pas s'appuyer à son tour sur des preuves et des raisons solides ? Si des études sont à faire, pourquoi ne pas les lancer, au lieu de vouer à un abandon probable un produit dont des consensus d'experts reconnaissent l'utilité ? Je me doute que les financements manquent pour ces études. Mais, sans parler des dégâts individuels (souffrance, problèmes professionnels et relationnels, conséquences médicales latérales...), quelle est l'évaluation du coût pour la collectivité (arrêts maladie, etc.), de plusieurs centaines de migraineux en impasse thérapeutique ? Ce coût n'est pas évoqué.
2- Où est l'évaluation, d'un point de vue médical, des conséquences indésirables des traitements auxquels ces malades se raccrocheront en l'absence de Desernil ? Elle n'est pas faite.
3- La préoccupation du risque occupe la discussion. Mais où est la discussion concernant les bénéfices ? Elle n'a pas vraiment eu lieu.
4- Je ne conteste nullement qu'il y ait un danger sérieux à utiliser le Desernil : on me le dit, et je le crois. C'est un risque, qui est à confronter à la réalité d'une maladie actuelle et sérieuse, et à la réalité du soulagement qu'apporte à certains (dont je suis) le seul Desernil. Quelle alternative la commission leur propose-t-elle ? Réellement aucune, puisque ces patients ont essayé, en principe, les autres traitements moins risqués.
5- La commission se préoccupe à juste titre du danger potentiel lié à l'usage du Desernil. Elle semble minorer gravement le handicap réel lié à la migraine sévère, comme si les seules maladies sérieuses étaient les maladies organiques. Cela la conduit à minorer le bénéfice du Desernil dans le rapport bénéfice/risque finalement établi.
6- Que vaut enfin, en l'occurrence, le principe de précaution, qui est invoqué dans les débats et qui motive la décision ? En quoi est-ce une précaution éthiquement acceptable de condamner à la misère migraineuse des centaines de personnes en échec thérapeutique avec les autres médicaments ?
Monsieur le Professeur, en rendant ses décisions de février et de septembre, la Commission a voulu éviter un risque à la collectivité, je le comprends bien. Je ne m'en prends ni à sa compétence, dont je me doute qu'elle est très grande, ni naturellement à ses intentions. Néanmoins, je l'accuse de condamner sans raisons suffisantes les malades qui ne sont apparemment réceptifs qu'à cette molécule à mener une vie lamentable qui pouvait leur être évitée.
Cela, je ne puis vraiment pas le comprendre.
Je demande donc que l'ANSM revoie ses conclusions concernant le Desernil.
J'ai osé lire et interpréter ces verbatims bien que je ne sois pas médecin. Si j'ai fait des erreurs en les lisant, je vous prie de ne pas les attribuer à la malveillance et de ne pas y voir d'arrogance. Les circonstances dans lesquelles je me trouve suffisent, je crois, à justifier cette tentative d'un profane pour comprendre vos travaux.
Me permettrez-vous pour finir d'ajouter que, bien que j'écrive en mon seul nom, j'imagine exprimer le sentiment d'autres patients qui se trouvent dans la même situation que moi ?
Je vous prie de croire, Monsieur le Professeur, à l'assurance de mes sentiments respectueux.
Copie :
- Monsieur le Professeur André-Laurent Parodi, Président de l'Académie nationale de médecine. 16, rue Bonaparte, 75006 PARIS
- Dr Anne Donnet. Présidente de la Société française d'études des migraines et céphalées. CHU Hôpital de Cimiez, Pavillon Mossa – Département Douleur. 4, avenue Reine Victoria. 06000 Nice
- Le Quotidien du médecin - 1 rue Augustine Variot, 92245 MALAKOFF CEDEX
- Revue Prescrire. 83 bd Voltaire - 75558 Paris Cedex 11 – France.
- Revue Que choisir Santé. 233, boulevard Voltaire - 75011 Paris
- En outre, ce courrier sera publié en ligne sur le blog : http://methysergide.blogspot.com
Annexe :
Analyse
des verbatims des commissions d'AMM des 15 décembre 2011 et 2
février 2012 consacrées au Desernil
Un médicament considéré comme nécessaire et efficace par les experts neurologues
Au
début des deux séances, il est rappelé d'abord
que « malgré l’ancienneté des données,
le groupe de travail a considéré que l’efficacité
du méthysergide était démontrée contre
placebo et produit comparateur. Les
experts estiment que le produit est [...] efficace contre
une migraine très
fréquente, sévère et chez les patients ne
répondant pas aux autres traitements de fond. »
(15 décembre.) « Malgré l’ancienneté
des données disponibles, l’efficacité du
méthysergide est bien démontrée. Selon les
cliniciens, c’est un médicament qui reste efficace en
cas de crise très fréquente de crises de migraines
sévères chez des patients qui n’ont pas répondu
à d’autres traitements. » (2 février.)
Ce
point est fondamental. Ce médicament s'adresse à des
patients sévèrement atteints,
ayant déjà tout essayé.
Or
ce point essentiel, soutenu par les experts consultés, semble
s'estomper dans la discussion, qui porte presque uniquement sur les
risques d'effets graves du médicament, leur réversibilité,
etc., sans les comparer à la gravité de la pathologie
qui est soignée. Médicament
de niche, le Desernil s'adresse à des migraineux sérieusement
handicapés
par leur maladie.
Cela
étant, le risque potentiel du médicament n'aurait-il
pas dû être comparé à la sévérité
réelle de la pathologie qu'il soigne ?
L'absence du Desernil mettrait des patients dans une impasse thérapeutique
Une
question, posée par le Pr. Bergmann, aurait mérité
une réponse très claire :
« Est-ce
que vraiment si l’on n’avait pas ce produit sur le marché
[français], on mettrait [des migraineux] dans une impasse
thérapeutique insoluble ? » Le Pr. Bergammn
ironise sur le fait que le médicament n'est disponible que
dans six pays : « Les migraineux anglais, italiens,
espagnols, et les migraineux américains vivent sans ce
produit. On se demande comment ils font ? »
L'argument
me paraît très faible, et la question semblait pourtant
assez sérieuse pour qu'on s'y arrête sans sourire :
oui, au fait, comment font-ils ? Combien de migraineux sévères
sont en échec thérapeutique dans les pays qui n'ont pas
le Desernil ? Combien de vies gâchées faute de
cette molécule ?
Sans
Desernil, y a-t-il des impasses thérapeutiques qui pourraient
être évitées, oui ou non ? Les experts
consultés ont dit que oui.
Mais
leur point de vue est oublié. Plus précisément,
l'exactitude des prescriptions des spécialistes et le
bien-fondé de leur position sont minorés et contestés,
sur de simples présomptions.
M.
Bergmann : « Donc, la vraie question est : est-ce
que ces quelques centaines de malades français traités
à ce traitement-là ont vraiment fait les essais loyaux
des autres alternatives de traitement de fond ? »
Mais
une question n'est pas une réponse. Elle ne démontre
rien. Les spécialistes consultés en amont, s'appuyant
sur leur expérience clinique, répondaient que oui, des
essais « loyaux » ont été faits.
M. Lièvre :
« Garder un produit pour lequel on a une notion
extrêmement mince d’efficacité et en plus, c’est
une seconde ligne... On n’a aucune supériorité
par rapport à d’autres produits. On n’a aucun
essai qui a été réalisé chez des patients
en échec de la première ligne. Je pense que c’est
la moindre des choses, quand on est en seconde ligne, d’avoir
la preuve de l’efficacité chez le patient qui ne répond
pas à la première ligne. »
N'est-ce
pas la moindre des choses, quand il y a une sérieuse
présomption d'efficacité au dire des spécialistes
– contrairement à ce qu'affirme M. Lièvre –
, de conserver un médicament sans remplaçant, et
précisément parce que c'est, non pas « en
seconde ligne » qu'il sert en pratique, mais au terme de
multiples tentatives inefficaces et en
dernière ligne ?
Sauf
erreur de ma part, aucun migrainologue susceptible d'apporter la
contradiction n'était présent lors de la commission.
Aurait-il été déplacé d'en inviter un ?
L'absence du Desernil pourrait exposer les patients à un risque pharmacologique plus grave
A
quel risque pharmacologique les patients susceptibles d'être
soignés par le seul Desernil seront-ils exposés si ce
médicament disparaît ? La question n'est abordée
qu'une seule fois le 15 décembre, par un neurologue :
« Serge
BAKCHINE: La différence avec d’autres produits
similaires est que l’attention des prescripteurs était
bien attirée sur les risques de celui-ci. Nous savons depuis
longtemps qu’il est risqué et doit être utilisé
avec parcimonie : c’est dans
ce cadre que des neurologues spécialistes de la migraine
continuent à le prescrire pour
des patients qui sinon n’auraient pas d’autre alternative
que des produits
beaucoup plus dangereux,
comme des morphiniques. Certains patients résistent
à toutes les autres thérapeutiques et souffrent de
crises de migraines sévères et fréquentes.
Cette
utilisation en troisième ligne a été validée
par consensus d’experts. Il n’y aura pas d’étude
nouvelle sur ce produit, mais il existe un accord pour dire que sur
cette niche ce produit peut être utilisé avec tous les
éléments d’information, de restriction, et de
protection proposés. »
Il
n'est plus jamais question de l'argument pourtant capital que je
souligne : en l'absence du Desernil, le risque pharmacologique
couru par les patients en échec pourrait se trouver
considérablement aggravé.
Si
ce point est exact, comment comprendre la conclusion d'un rapport
bénéfice/risque défavorable ?
Une évaluation du risque de fibrose rétropéritonéale imprécise
Le risque de fibrose
rétropéritonéale est-il précisément
évalué ? On n'en a pas le sentiment à lire
le verbatim. Au moins deux membres de la commission semblent
perplexes :
« M.
BAUMELOU : Je suis très étonné de vous dire
qu’en termes de sclérose rétropéritonéale
ayant un retentissement sur la voie excrétrice et se
caractérisant par une diminution modérée du
débit de filtration glomérulaire, c’est une
pathologie, mais vraiment très rare. Je n’ai pas vu,
au cours des vingt dernières années, une fibrose
rétropéritonéale au méthysergide [à
la Pitié-Salpêtrière]. […] Je ne sais
pas ce que vous avez retiré de votre interrogatoire des
urologues. Je me trompe peut-être.
Évaluateur
de l’Afssaps : C’est la même chose. Ils m’ont
dit qu’ils n’en voyaient plus du tout… - ils en
avaient vu dans le passé - des fibroses rétropéritonéales
liées au méthysergide […] »
Je ne me permettrais pas
de suggérer que ce risque n'existe pas (je suis convaincu du
contraire) ni de l'évaluer. Je souligne seulement que, dans
cette discussion, les faits précis qui sont évoqués
et qui appuient la décision semblent maigres et incertains.
La fibrose péritonéale peut-elle être aperçue assez tôt pour qu'elle puisse être réversible ? Cette fibrose peut-elle être réversible ? Fragilité des éléments avancés
« Évaluateur
de l’Afssaps : La question de savoir si c’est
réversible est une question difficile. Il y a eu certains
patients (d’ailleurs c’est noté dans le RCP) pour
lesquels il y a eu apparemment une réversion de la fibrose,
mais c’était probablement à un stade très
précoce. Sur un dépistage vraiment précoce de la
fibrose,ce sera le scanner. Je ne pense pas que l’on puisse
demander de faire un scanner… »
Pourquoi donc ne peut-on
pas demander de faire un scanner ? Pour des questions de coût
je suppose. Mais a-t-on comparé le coût d'un scanner
périodique systématique avec le coût social d'une
migraine très handicapante?
[Suit
une intervention très nuancée de M. BAUMELOU, à
propos de l'évolution et du traitement des fibroses
idiopathiques ; il conclut :] « Je ne sais pas
comment ça se passerait dans une fibrose au Desernil. »
(2 février.)
Ces deux interventions me
semblent montrer que la décision, sur ce point encore, va
s'appuyer sur des données très fragiles.
Sur combien de cas de fibroses rétropéritonéales se fonde la décision ?
D'une part, la littérature
passée rapporte de nombreuses observations de fibroses
rétropéritonéales.
D'autre part, la
commission se fonde sur une enquête qui peut paraître
fragile :
« Evaluateur
de l’Afssaps: En ce qui concerne la pharmacovigilance,
l’enquête officielle sur le risque de fibrose et de
valvulopathie a été menée par le CRPV de
Grenoble. 11 cas de fibrose rétropéritonéale ont
été retrouvés, dans 2 cas d’insuffisance
rénale [sic] étaient associés à une
fibrose rétropéritonéale.[...] La fenêtre
thérapeutique recommandée dans le RCP n’a été
respectée que dans trois cas de fibrose. »
Donc 11 cas sont analysés
dans cette enquête, et sur ces 11 cas, 8 correspondent à
une mauvaise utilisation du médicament.
La décision
s'appuie donc sur une enquête qui rapporte en tout et pour tout
3 cas avérés dans une utilisation normale du
médicament.
Dans la même longue
durée qui correspond au recueil de ces onze cas, combien de
patients ont été soulagés par le médicament
condamné ? On l'ignore bien sûr. Il semble qu'en
définitive cela n'importe guère à la commission.
Il faut éviter le
risque. Mais le bénéfice, où, quand est-il
vraiment analysé dans ces discussions ? Jamais.
L'apparition de la fibrose rétropéritonéale dépend-elle de la durée d'administration du Desernil ?
La discussion me semble
très confuse sur ce point qui n'est pas sans importance pour
la décision finale. Les données disponibles semblent
surtout très insuffisantes :
« Évaluateur
de l’Afssaps : C’est pour apporter une précision
par rapport à la durée d’apparition de la fibrose
rétropéritonéale, par rapport à
l’initiation du traitement dans le rapport qu’avait fait
M. MALLARET. Il avait souligné que dans tous les cas, c’était
des durées qui étaient supérieures à six
mois de traitement. Si l’on détaille le nombre de cas,
c’était : 16 mois, 6 mois, 36 mois, 24 mois, 24 mois, 36
mois, 8 mois, 240 mois, 48 mois, 48 mois, 24 mois, un cas non
renseigné et 120 mois. Donc, des durées de traitement
qui sont très importantes, et ce qu’avait souligné
M. MALLARET, c’était le fait que dans trois cas, il y
avait une fenêtre thérapeutique qui avait été
respectée mais qui n’avait pas été
suffisante pour protéger les patients.
M. BERGMANN : C’est
donc bien durée-dépendant, et proposer un
traitement court pour un traitement de fond, c’est voué
à l’échec parce que, soit ça sera
effectivement suivi sur des traitements courts et à ce
moment-là ce n’est pas efficace dans l’histoire
de la vie d’un migraineux de lui enlever sa migraine pendant
six mois, un an et après à revenir à la case
départ ; ce n’est pas utile, soit ce ne sera pas suivi,
à ce moment-là, ça devient dangereux. »
La conclusion de M.
Bergmann, qui semble l'emporter réthoriquement, se fonde sur
l'analyse des 11 cas de l'étude, dont, rappelons-le, 8
correspondent à de mauvaises utilisations du médicament
(= sans pause thérapeutique).
Son raisonnement repose
donc en tout et pour tout sur 3 cas d'utilisation normale du
médicament ayant conduit à une fibrose
rétropéritonéale, pour lesquels la durée
du traitement ne semble pas connue et en tout cas n'est pas évoquée.
Autant dire que, du point de vue de la pure logique, il ne pèse
pas lourd.
Notons au passage la
phrase :
« et
à ce moment-là ça devient dangereux »,
qui montre très
bien que M. Bergmann ne considère pas la migraine sévère
elle-même comme une maladie sérieuse.
Quel est la définition
du « danger » qui est mise en œuvre par
la commission ? Faut-il qu'on puisse en trouver les traces à
l'autopsie ? Une vie gâchée n'est-elle pas un
« danger » à ses yeux ? Faut-il
qu'il y ait une atteinte organique pour qu'une maladie soit
considérée comme sérieuse par la commission ?
Les migraineux apprécieront...
Concernant les malades actuellement traités
« M.
CARON : Actuellement,
on estime que le nombre de patients traités (estimation bien
sûr inexacte certainement) se résume à quelques
milliers de patients. On nous a parlé de 1900 à 2 000
patients qui pourraient être traités avec le Desernil.
Ce sont des traitements au long cours et je
reste donc persuadé que
ce sont des patients qui sont tout à fait tolérants au
Desernil et
qui n’ont jamais développé de problème de
fibrose avec ces produits. »
Si
je comprends bien l'hypothèse, ces deux mille patients
traités au long cours et résistants
sont aujourd'hui privés d'un médicament qui leur
assurait une vie de qualité avec un risque faible.
[1] Coût d'une boîte : 5,37€, soit un traitement mensuel aux alentours de 15 à 25€ par mois selon la dose.
[2] « C’est un médicament, actuellement, qui est utilisé en France dans une niche. Il y a moins [sic] 2000 patients traités en 2010. » (Commission d’AMM du 2 février 2012, verbatim).
[3] Notamment depuis plus de 15 ans grâce aux soins de neurologues spécialisés (à l'Hôpital Louis-Mourier de Colombes, à la Salpêtrière, et actuellement avec une neurologue qui participe à vos activités en tant qu'experte sur ce sujet.)
[4] S'il est utile d'illustrer par un autre exemple quels sont les conséquences de la migraine et quel peut être le bénéfice du Desernil, voici un témoignage trouvé sur Internet : « Après 26 ans de migraines très invalidante (2 à 3 par semaine) de multiples essais thérapeutiques, avec pour conséquence une vie sociale presque inexistante, je revis grâce au Desernil. Non seulement plus de crises ou presque, aucun effet secondaire, ma vie a changé, je sors au restaurant, je vais au cinéma, nous recevons des amis, rien de plus qu'une vie normale et tout ceci sans crainte de la crise qui va me terrasser de douleur. Je suis une autre personne depuis que je prends ce traitement et toute la famille se porte mieux. J'espère pouvoir continuer ce médicament miracle en ce qui me concerne. » http://www.meamedica.fr/migraine/desernil.aspx
« La migraine est une maladie handicapante, en raison de la fréquence des crises (2 ou plus par mois chez 42 à 50 % des patients), de leur durée (> 24 heures chez 39 % des patients), de leur intensité (sévère ou très sévère chez 48 à 74 % des patients), des signes d’accompagnement digestifs et du retentissement sur la vie quotidienne, professionnelle, sociale et familiale. » http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/migraine_recos.pdf On pourrait ajouter au moins les risques d'abus médicamenteux et les patholgies associées (notamment la dépression et l'anxiété.)
